Hematological Disorders in Children

ABSTRACT

Hematopoietic stem cells (HSCs), which are responsible for producing all blood cell types, frst appear in the early stage of embryonic development and transit through several different tissues, including the yolk sac, aorta-gonadmesonephros (AGM) region, placenta, and fetal liver, before colonizing in the bone marrow where they reside throughout the individual’s life. HSCs, characterized by the ability to self-renew and generate all types of blood cells, are supported by their specifc environment called niches and depend on many developmental signaling pathways, molecules, and cytokines for their generation, maintenance, and expansion. Any disruption in this well-balanced system may cause aberrant HSC production, leading to malignant hematopoiesis. Leukemic stem cells (LSCs), originally identifed using xenograft models of acute myeloid leukemia (AML), are a distinct cell population that can initiate leukemia in immunodefcient mice. LSCs are thought to emerge from HSCs or hematopoietic progenitors after obtaining multiple genetic changes that provide aberrant growth advantage and self-renewal ability. The emergence of LSCs is a multi-step event, including genetic diversifcation and clonal selection, resulting in genetic heterogeneity among leukemic cells. LSCs generally exist in the immature CD34+CD38– leukemic population in most cases of AML and share some features with normal HSCs. However, recent studies have shown that in acute lymphoblastic leukemia (ALL), LSCs exist in B-lineagecommitted progenitors expressing CD19. In contrast to that in AML, in which LSCs generate leukemic cells in a hierarchical order with LSCs at the top, leukemia propagation in ALL is better explained by a stochastic model.

INTRODUCTION

Maintenance of the hematopoietic system relies on hematopoietic stem cells (HSCs), which have the ability to produce entire blood cells in a hierarchical manner and are simultaneously capable of self-renewing. HSCs are a very rare population among bone marrow cells and usually reside in the stem cell niche, a specifc microenvironment that regulates stem cell fate. Well-regulated hematopoietic regulatory networks maintain the differentiation system of HSCs and homeostasis of the blood cell production. Any change that disturbs this balance in the maintenance and function of normal HSCs can cause aberrant HSC production, resulting in malignant hematopoiesis. Malignant hematopoiesis that is observed in leukemia is also sustained by the presence of stem cells called leukemic stem cells (LSCs). Although, like that of normal HSCs, self-renewing ability is one of the hallmarks of LSCs; the latter possesses aberrant growth advantage over normal HSCs, rapidly dominating the bone marrow space.

چکیده

سلول های بنیادی هماتوپوئیت (HSCs)، که مسئول تولید تمام انواع سلول های خونی هستند، در مرحله اولیه رشد جنین و حمل و نقل از طریق چندین بافت متفاوت از جمله کیسه زرده، منطقه آئورت گونادمسونفروز (AGM)، جفت و جنین کبد، قبل از استعمار در مغز استخوان که در آن زندگی می کنند در طول زندگی فردی. HSC ها، که با توانایی خود تجدید و تولید انواع سلول های خونی، مشخص می شوند، از طریق محیط خاصی به نام niches پشتیبانی می شوند و به تولید، نگهداری و گسترش آنها بستگی دارد به بسیاری از مسیرهای سیگنالینگ توسعه، مولکول ها و سیتوکین ها. هرگونه اختلال در این سیستم متعادل، ممکن است منجر به تولید HSC منفی شود و منجر به خونریزی بدخیم شود. سلول های بنیادی لوسمی (LSCs) که در ابتدا با استفاده از مدل های زنیوپاتوپ لوسمی حاد میلوئید (AML) شناخته می شوند، یک جمعیت سلولی متمایز است که می تواند باعث ایجاد لوسمی در موش های ایمنولی شده شود. LSC ها پس از به دست آوردن تغییرات ژنتیکی متعدد که از مزایای رشد بی نظیر و توانایی خود تجدید می کنند، از HSC ها یا پیش گیاهان خونگرمی ظاهر می شوند. ظهور LSC ها یک رویداد چند مرحله ای است، از جمله تنوع ژنتیکی و انتخاب کلونال، منجر به ناهمگونی ژنتیکی در میان سلول های لوکمی می شود. LSC معمولا در جمعیت نابالغ CD34 + CD38- لوسمی در اغلب موارد AML وجود دارد و برخی از ویژگی های HSCs طبیعی را به اشتراک می گذارد. با این حال، مطالعات اخیر نشان داده است که در لوسمی حاد لنفوبلاستیک (ALL)، LSC ها در پروانه های B-line اعمال شده بیان CD19 وجود دارد. در مقایسه با AML، که LSCs سلولهای لوسمی را در یک سلسله مراتب با LSCs در بالا تولید می کنند، انتشار لوسمی در ALL، بهتر است با یک مدل تصادفی توضیح داده شود.

مقدمه

نگهداری سیستم هموسیستئین مبتنی بر سلول های بنیادی خونساز (HSCs) است که توانایی تولید کلیه سلول های خونی را به شیوه سلسله مراتبی و به طور همزمان قادر به خود تجدید. HSCs یک جمعیت بسیار نادر در میان سلول های مغز استخوان است و معمولا در محدوده سلول های بنیادی قرار دارند، محیطی خاصی است که سلول های بنیادی را کنترل می کند. شبکههای نظارتی خونریزی شده تنظیم شده، سیستم تمایز HSC ها و هوموستاز تولید سلول های خونی را حفظ می کنند. هر تغییری که این تعادل را در نگهداری و عملکرد HSC های معمولی مختل می کند، می تواند باعث تولید HSC های نامطلوب شود و خونریزی بدخیم ایجاد شود. خونریزی بدخیم که در لوسمی مشاهده می شود نیز با وجود سلول های بنیادی به نام سلول های بنیادی لوسمی (LSCs) پایدار است. اگر چه، همانند HSC های طبیعی، توانایی خود بازسازی یکی از نشانه های LSC ها است؛ دومی دارای مزیت رشد بی نظیر بیش از HSC های معمولی است که به سرعت در فضای مغز استخوان غالب می شود.

Year: 2016

Publisher: SPRINGER

By : Eiichi Ishii