Protein Folding Disorders of the Centeral Nervous System

ABSTRACT

Protein misfolding disorders are an emerging complex group of chronic and progressive entities driven by structural transitions in the native state of specific proteinaceous components and the generation of  polymeric aggregates that assemble into poorly soluble tissue deposits. In all these disorders, through  mechanistic pathways still poorly understood, soluble proteins normally found in biological fluids change their conformation and form insoluble structures that accumulate as intra- and extracellular aggregates or as fibrillar deposits. The group comprises a wide range of diseases encompassing disorders that are either (i)  localized to the central nervous system (CNS) and particularly associated with cerebrovascular compromise, neuronal vulnerability, and neurodegeneration; (ii) restricted to other individual organs, where their presence correlate with a specific organ dysfunction(s), e.g. the pancreas in type II diabetes or the heart in familial amyloidotic cardiomyopathy; or (iii) affecting multiple organs, as in the case of systemic amyloidosis. The group of disorders affecting the CNS, which is the focus of this book, is quite heterogeneous and, as illustrated in Table 1.1, includes conditions with dissimilar clinical manifestations — ranging from cognitive decline and dementia to severe motor deficits or to recurrent episodes of cerebral hemorrhage — as well as disease-specific pathology .

INTRODUCTION

The number of proteins exhibiting aberrant misfolding and linked to disease in humans continues to expand. An important group of these molecules is constituted by those forming extracellular fibrillar deposits, structures generically known as amyloid. Indeed, as per the guidelines of the International Society of Amyloidosis, the location of poorly soluble fibrillar deposits in extracellular spaces is a requirement for a specific component to be considered as amyloid . This characteristic has resulted in the latest inclusion of two molecules — α-synuclein and Tau — as new evidence has demonstrated that, in addition to the classical intracellular inclusions, fibrillar elements of these proteins are also present as extracellular deposits upon neuronal death. Overall, 36 different proteins and more than 100 genetic variants are known to be associated with systemic and localized forms of amyloidosis in humans at the present time. However, only a fraction of them are known to generate amyloid deposits in the nervous system — central (CNS) and peripheral (PNS) — with the vast majority forming multi-organ tissue deposits.

چکیده

اختلالات غلط غلظت پروتئین یک گروه پیچیده ای از موجودات مزمن و مترقی است که به وسیله انتقال ساختاری در حالت مادری مولکول های پروتئینی خاص و تولید دانه های پلیمری که در رسوبات باکتری به میزان کمی محلول می شوند، رونده است. در تمام این اختلالات، از طریق مسیرهای مکانیکی هنوز درک نمی شود، پروتئین های محلول معمولا در مایعات بیولوژیکی یافت می شوند و ترکیبات آنها را شکل می دهند و ساختارهای نامحلول را تشکیل می دهند که انباشته شده به صورت انباشته های داخل و خارج سلولی یا به عنوان رسوبات فیبریلر هستند. گروه شامل طیف وسیعی از بیماری هایی است که شامل اختلالاتی هستند که (i) به سیستم عصبی مرکزی (CNS) متصل شده اند و به ویژه با سازگاری مغز و اعصاب، آسیب پذیری عصبی و تولید عصبی ارتباط دارند. (ب) محدود به سایر اندام های فردی است، جایی که حضور آنها با یک اختلال عملکردی خاصی (ها) مرتبط است، به عنوان مثال پانکراس در دیابت نوع II یا قلب در کاردیومیوپاتی amyloidotic خانوادگی؛ یا (iii) بر اندام های متعدد تاثیر می گذارد، همانطور که در مورد آمیلوئیدوز سیستمیک است. گروهی از اختلالاتی که بر CNS تأثیر می گذارند که تمرکز این کتاب است، کاملا ناهمگن است و همانطور که در جدول 1.1 نشان داده شده، شامل شرایطی با تظاهرات بالینی متفاوتی می شود که عبارتند از: کاهش شناختی و زوال عقل به نارسایی های شدید حرکتی یا قسمت های شدید مغزی خونریزی – و نیز آسیب شناسی خاص بیماری.

مقدمه

تعداد پروتئین هایی که غلط ناپذیری دارند و به بیماری در انسان ارتباط دارند، همچنان گسترش می یابد. یک گروه مهم از این مولکول ها توسط آن دسته از رسوبات فیبریل خارج سلولی تشکیل شده است که سازه های عمومی نامیده می شوند به عنوان آمیلوئید. در واقع، همانگونه که در دستورالعمل انجمن بین المللی آمیلوئیدوز قرار دارد، محل قرارگیری فیبریل محلول در فضاهای خارج سلولی، الزامی است که مولکول خاصی به عنوان آمیلوئید در نظر گرفته شود. این مشخصه اخیرا شامل دو مولکول α-synuclein و Tau بوده است – به عنوان شواهد جدید نشان داده است که علاوه بر ورودی های داخل سلولی کلاسیک، عناصر fibrillar از این پروتئین ها نیز به عنوان سپرده های خارج سلولی در اثر مرگ عصبی به وجود می آیند. به طور کلی، 36 پروتئین مختلف و بیش از 100 نوع ژنتیکی در حال حاضر با فرم های سیستمی و موضعی آمیلوئیدوز ارتباط دارند. با این حال، تنها بخش کوچکی از آنها برای تولید رسوبات آمیلوئید در سیستم عصبی – مرکزی (CNS) و محیطی (PNS) – شناخته شده است و اکثریت وسیع آن رسوبات بافت چندگانه را تشکیل می دهند.

Year: 2016

Publisher: SPRINGER

By : Jorge Ghiso ,Agueda Rostagno

File Information: English Language/ 324 Page / size: 15.17 MB

Download

سال : 1395

ناشر : SPRINGER

کاری از : جورج Ghiso، Agueda Rostagno

اطلاعات فایل : زبان انگلیسی / 324 صفحه / حجم : MB 15.17

لینک دانلود