The D-Type Cyclins: A Historical Perspective

ABSTRACT

D-type cyclins integrate mitogen-dependent signals to enforce progression through the frst gap phase (G1) of the cell division cycle. In simplest terms, three mammalian D-type cyclins (D1, D2, and D3), induced in a cell lineage-specifc fashion in response to extracellular signals, interact with two cyclin-dependent kinases (CDK4 and CDK6) to form holoenzyme complexes that phosphorylate the retinoblastoma protein (RB). In turn, RB phosphorylation, reinforced by other CDKs expressed later in G1 phase, inactivates the suppressive effects of RB on transcription factors that induce genes required for DNA replication. All steps in the life history of individual D-type cyclins, including their transcriptional induction, translation, assembly with CDK4 and CDK6, and their rapid turnover via ubiquitinmediated proteolysis, are governed by mitogen signaling. Hence, progression through the G1 phase of the mammalian cell cycle is tied to extracellular signals that ultimately inﬂuence cell division. Analysis of phenotypes of mice lacking D cyclins has highlighted their individual and combinatorial lineage-specifc activities during mammalian development. The genes encoding D-type cyclins and their dependent kinases, CDK4 and CDK6, are proto-oncogenes implicated in many forms of cancer. Genetic or biochemical disruption of cyclin D-dependent CDK signaling can restrain cancer development and progression. Here, we highlight the founding discoveries.

INTRODUCTION

The discovery of the D-type cyclins and their biochemical and genetic characterization more than two decades ago provided early insights about how extracellular signals are integrated with the core cell cycle machinery to drive cell proliferation. Conversely, the realization that unrestrained expression of D-type cyclins and their allosterically regulated cyclin-dependent kinases, CDK4 and CDK6, occurs frequently in tumor cells pointed to mechanisms by which cancer cells abandon environmental controls to acquire greater autonomy and an increased capacity for cellular self-renewal. Here, we trace early work on the D-type cyclins frst begun with their discovery in 1991, concentrating on foundational fndings primarily made throughout the 1990s. We discuss the history of these gathered insights, some predicted and some not, which provided a basic understanding of how D-type cyclins function and that galvanized later work in the feld, including the recent clinical use of drugs targeting cyclin D-dependent kinases in cancer.

چکیده

سیکلینهای نوع D یکپارچگی سیگنال های وابسته به میتوژن را برای به وجود آوردن پیشرفت از طریق فاز پرش (G1) چرخه تقسیم سلولی. در ساده ترین حالت، سه سیکلین نوع D پستانداران (D1، D2 و D3) که در پاسخ به سیگنال های خارج سلولی در سلول خاصی القا می شوند، با دو کیناز وابسته به سیکلین (CDK4 و CDK6) ارتباط برقرار می کنند تا مجتمع های holoenzyme تشکیل دهند که پروتئین رتینوبلاستوما (RB) را فسفریلید کنید. در عوض، فسفوریلاسیون RB، تقویت شده توسط دیگر CDK ها که بعدا در مرحله G1 بیان می شود، اثرات سرکوب کننده RB را بر فاکتورهای رونویسی که ژن های لازم برای تکرار DNA را ایجاد می کنند را غیر فعال می کند. تمام مراحل در زندگی سیکلینهای D-type فردی، از جمله القاء رونویسی، ترجمه، مونتاژ با CDK4 و CDK6، و گردش سریع آنها از طریق proteolysis of ubiquitinmediated، توسط سیگنالینگ mitogen اداره می شود. از این رو، پیشرفت از طریق مرحله G1 سلول پستانداران سلولی به سیگنال های خارج سلولی وابسته است که در نهایت تقسیم سلولی را تحت تاثیر قرار می دهد. تجزیه و تحلیل فنوتیپ های موش هایی که فاقد D cyclins هستند، فعالیت های خاص و خاص خود را در طول توسعه پستانداران مشخص می کند. ژن هایی که سیکلین های D نوع و کیناز های وابسته آنها، CDK4 و CDK6 را کدگذاری می کنند، پروتنوكوژن هایی هستند كه در بسیاری از انواع سرطان دخالت دارند. اختلال ژنتیکی یا بیوشیمیایی CDK سیگنال وابسته به D سیگنال می تواند مانع پیشرفت و پیشرفت سرطان شود. در اینجا، ما اکتشاف های بنیادی را برجسته می کنیم.

مقدمه

کشف سیکلین های نوع D و ویژگی های بیوشیمیایی و ژنتیکی آنها بیش از دو دهه قبل، بینش های پیشین در مورد چگونگی ترکیب سیگنال های خارج سلولی با دستگاه های چرخه سلولی را برای ردیابی تکثیر سلول فراهم کرد. برعکس، تحقق این که بیانات نامطلوب cyclins D-type و kinases وابسته به cyclin-dependent CDK4 و CDK6 آنها به طور کامل تنظیم شده در سلول های تومور نشان داده شده به مکانیزم های که توسط آن سلول های سرطانی رها کنترل های محیطی برای به دست آوردن خودمختاری بیشتر و افزایش ظرفیت برای سلول خود نوسازی. در اینجا، کارهای اولیه خود را در مورد cyclins D-type آغاز می کنیم که با کشف آنها در سال 1991 آغاز شده است، تمرکز اصلی بر مبانی پایه ای است که عمدتا در طول دهه 1990 ساخته شده است. ما در مورد تاریخچه این بینش های جمع آوری شده بحث می کنیم، بعضی از پیش بینی ها و برخی دیگر، که درک اولیه ای از نحوه عملکرد cyclins های D را نشان می دهد و کار گالوانیده بعدا در این فلاش را شامل می شود، از جمله استفاده بالینی اخیر از مواد مخدر که هدف قرار دادن کیناز های وابسته به سیکلین D را در سرطان است.

Year: 2016

Publisher : SPRINGER

By : Jon Kepa Gerrikagoitia , Iñigo Castander , Fidel Rebón , Aurkene Alzua-Sorzabal