Practical Medicinal Chemistry with Macrocycles

ABSTRACT

Macrocycles are Great Cycles. This was the title of a review we wrote in 2011 to reflect the increasing  attention being then given by medicinal chemists toward this unique compound class. Six years later, the interest has only grown, which strongly indicates that the macrocycle field is not just another trend that  becomes hot, generates frenetic activity, then rapidly vanishes or dissipates into irrelevance—quite the contrary. Macrocycles of very diverse chemical classes continue to generate a high level of interest from the drug discovery community, with an impressive number already in or entering the clinic. When we started working over 15 years ago at one of the pioneering companies in this area, NéoKimia (later Tranzyme Pharma), formed to realize the vision of Prof. Pierre Deslongchamps regarding libraries of conformationally defined and chemically diverse macrocyclic molecules, there was only one other company   (Polyphor)primarily focused on using macrocycles for drug discovery purposes, and few academics had  research focused on these structures. At the time, we met with considerable skepticism that such molecules could ever be effective synthetic drugs. Now, that situation has changed dramatically, with over 30 companies involved in pursuing macrocycles as a key aspect of their R&D, while the number of scientific papers on the topic has exploded .As a result, we felt it would be very timely to assemble a reference book on the medicinal chemistry of macrocycles. From the onset, we wanted this to be a practical guide targeting both experts and their teams, as well asneophytes.

INTRODUCTION

In medicinal chemistry, macrocycles occupy the “middle space” between small organic molecules and  proteins (Figure 1.1). By virtue of displaying the features of both small molecules and proteins, macrocycles have the potential to harness both the exquisite specificity of biological drugs and the synthetic tractability of small molecule drugs . Macrocycles encompass a tremendous variety of molecules. Barring the requirement of a suitably large ring size (conventionally over 12 atoms), the constituents of the ring can vary.  Macrocycles can be based on primarily aliphatic backbones as exemplified by macrolides  or on heteroatom‐ based scaffolds as exemplified by macrocyclic polyethers . No macrocycle discussion could be whole without mentioning the central role of cyclic peptides (see also Chapters 3, 4, and 9). Cyclic peptides are employed by nature and chemists in a variety of settings, and these molecules are particularly noteworthy for their modular assembly from amino acid building blocks . The relative ease of synthesis, both chemical and biological, makes cyclic peptides highly sought‐after molecules in drug discovery.

چکیده

ماکروسیکل ها چرخه های بزرگ هستند. این عنوان بررسی ای بود که ما در سال 2011 نوشتیم تا منافع فزاینده ای را که توسط متخصصین داروسازی نسبت به این کلاس ترکیب منحصر به فرد ارائه می شود، نشان داده شود. شش سال بعد، علاقه تنها رشد کرده است، که به شدت نشان می دهد که میدان مغناطیسی فقط یک روند دیگر است که داغ می شود، فعالیت های غم انگیز را تولید می کند، و سپس به سرعت از بین می رود یا از بین می رود، کاملا برعکس. ماکروسیکل ها از کلاس های شیمیایی بسیار متنوع ادامه می دهند که سطح بالایی از جامعه کشف مواد مخدر را تولید می کنند و تعداد قابل توجهی از آنها در حال حاضر در کلینیک یا وارد آن می شوند. هنگامی که ما 15 سال پیش در یکی از شرکت های پیشرو در این زمینه شروع به کار کردیم، NéoKimia (بعدها Tranzyme Pharma) برای رسیدن به دیدگاه پروفسور پیر Deslongchamps در مورد کتابخانه های مولکول های کلریدریک مولکولی تعریف شده و شیمیایی متنوع، تنها وجود دارد شرکت دیگری (Polyphor) عمدتا با استفاده از میکروسکل ها برای اهداف کشف مواد مخدر، تمرکز خود را بر روی این ساختارها متمرکز کرد. در آن زمان، با شک و تردید قابل ملاحظه ای مواجه شدیم که چنین مولکول ها همیشه می توانند مواد مخدر مصنوعی موثر باشند. در حال حاضر، این وضعیت به طرز چشمگیری تغییر کرده است، با بیش از 30 شرکت درگیر در دنبال کردن macrocycles به عنوان یک جنبه کلیدی تحقیق و توسعه خود، در حالی که تعدادی از مقالات علمی در این موضوع منفجر شده است. به عنوان یک نتیجه، ما احساس می کنیم بسیار موقتی است برای جمع آوری کتاب مرجع در مورد شیمی دارویی از macrocycles. از آغاز، ما می خواستیم این یک راهنمای عملی باشد که هدف قرار دادن هر دو متخصص و تیم آنها، و همچنین نئوفیت ها باشد.

مقدمه

در شیمی دارویی، ماکروسکولها “فضای متوسط” بین مولکول های کوچک و پروتئین های کوچک را اشغال می کنند (شکل 1.1). با توجه به ویژگی های هر دو مولکول های کوچک و پروتئین ها، ماکروسکول ها توانایی استفاده از خصوصیات نفیس داروهای بیولوژیک و کشش مصنوعی داروهای کوچک مولکولی را دارند. ماکروسیکل ها شامل انواع زیادی از مولکول ها می شوند. با محدود کردن نیاز به یک اندازه بزرگ حلقه بزرگ (به طور معمول بیش از 12 اتم)، اجزای حلقه ممکن است متفاوت باشد. ماکروسیکل ها می توانند بر اساس اولیه ستون فقرات آلیفاتیک به عنوان مثال ماکرولیدها و یا داربست های مبتنی بر هتروآم اتم به عنوان نمونه های پلی یتر های کلریدریک نشان داده شوند. بدون بحث ماکروسیکلک می تواند کل بدون اشاره به نقش مرکزی پپتیدهای سیکلی (نگاه کنید به همچنین فصل 3، 4، و 9). پپتیدهای سیکل توسط طبیعت و شیمیدانها در تنظیمات مختلف استفاده می شود و این مولکول ها مخصوصا برای مونتاژ سازه های آنها از بلوک های اسید آمینه قابل توجه است. سهولت نسبی سنتز، هر دو شیمیایی و بیولوژیکی، پپتیدهای سیکلی را به دنبال کشف مواد مخدر می کشد.

Year: 2016

Publisher: SPRINGER

By : Eric Marsault , Mark L. Peterson

File Information: English Language/ 634 Page / size: 14.14 MB

Download

سال : 1395

ناشر : SPRINGER

کاری از : اریک مارسو، مارک L. پترسون

اطلاعات فایل : زبان انگلیسی / 634 صفحه / حجم : MB 14.14

لینک دانلود