Behavioral Neuroscience of Orexin/Hypocretin

ABSTRACT

The human orexin/hypocretin receptors (hOX1R and hOX2R) are G protein-coupled receptors (GPCRs) that mediate the diverse functions of the orexin/hypocretin neuropeptides. Orexins/hypocretins produced by  neurons in the lateral hypothalamus stimulate their cognate GPCRs in multiple regions of the central nervous system to control sleep and arousal, circadian rhythms, metabolism, reward pathways, and other behaviors. Dysfunction of orexin/hypocretin signaling is associated with human disease, and the receptors are active targets in a number of therapeutic areas. To better understand the molecular mechanism of the  orexin/hypocretin neuropeptides, high-resolution three-dimensional structures of hOX1R and hOX2R are critical. We have solved high-resolution crystal structures of both human orexin/hypocretin receptors bound to high-affinity antagonists .These atomic structures have elucidated how different small molecule antagonists
bind with high potency and selectivity, and have also provided clues as to how the native ligands may  ssociate with their receptors. The orexin/hypocretin receptor coordinates, now available to the broader academic and drug discovery community, will facilitate rational design of new therapeutics that modulate orexin/ hypocretin signaling in humans.

INTRODUCTION

The motivation for structural studies of the orexin/hypocretin receptors is twofold. First, we would like to understand at the atomic level how the native ligands (orexin-A and orexin-B) and synthetic antagonists bind to the receptors, and how ligand binding stabilizes distinct receptor conformations. This goal is fundamentally a problem of understanding GPCR allostery for the specific case of the orexin/ hypocretin receptors. Second, by studying receptor–ligand interactions, we hope to create knowledge and tools that translate into the design of more potent and selective modulators of orexin/hypocretin signaling. hOX1R and hOX2R exhibit different physiological functions and pharmacology . The two receptor subtypes are expressed differentially in various CNS regions , and pharmacological and genetic studies have uncovered differences in their behavioral functions. The hOX2R is the more evolutionarily ancient of the two subtypes , and plays a more significant role in controlling circadian rhythms, sleep, and arousal . Thus modulation of hOX2R has become an  attractive therapeutic strategy for sleep and wake disorders such as insomnia (e.g., the FDA-approved drug suvorexant) and narcolepsy (for potential small molecule orexin mimetics). The hOX1R functions in  modulating reward , nociception , and stress , and inhibition of this subtype has developed into an active therapeutic area for disorders such as addiction.

چکیده

گیرنده های اورکسین / هیپوکرتین (hOX1R و hOX2R) گیرنده های G-protein coupled (GPCR) هستند که وظایف متنوعی از نوروپپتید های اورکسین / هیپوکتین را متمایز می کنند. اورکسین ها / هیپوکتین ها تولید شده توسط نورون ها در هیپوتالاموس جانبی جانبی GPCR شناخته شده خود را در مناطق مختلف سیستم عصبی مرکزی برای کنترل خواب و تحریک، ریتم های روزانه، متابولیسم، مسیر پاداش و رفتارهای دیگر تحریک می کنند. اختلال در سیگنالینگ اورکسین / هیوکراتین با بیماری های انسانی همراه است و گیرنده ها اهداف فعال در تعدادی از مناطق درمانی هستند. برای درک بهتر مکانیزم مولکولی neuropeptides های اورکسین / هیوکروتین، ساختارهای سه بعدی با وضوح بالا hOX1R و hOX2R بسیار مهم هستند. ما ساختارهای کریستالی با وضوح بالا را در هر دو گیرنده اکسایش / هیپوکتین انسان متعهد به آنتاگونیست های باکتریایی بالا حل کرده ایم. این ساختارهای اتمی، توضیح دادند که چگونه آنتاگونیست های کوچک مولکولی با توان بالقوه و انتخابی ارتباط برقرار می کنند و همچنین سرنخ هایی راجع به چگونگی ارتباط لیگاند های مادری با گیرنده هایشان ارائه می دهند. مختصات گیرنده orexin / hypocretin، که در حال حاضر در دسترس جامعه علمی و دانشگاهی گسترده تر است، طراحی منطقی درمان های جدید را تسهیل می کند که سیگنال orexin / hypocretin در انسان را مدوله می کند.

مقدمه

انگیزه مطالعات ساختاری گیرنده های اورکسین / هیپوکرتین دو برابر است. اولا، ما می خواهیم در سطح اتمی چگونگی درک چگونگی لیگاند های مادری (اکسین-A و اکسین-B) و آنتاگونیست های مصنوعی را به گیرنده ها و نحوه اتصال لیگاند به تثبیت پذیری های گیرنده های متمایز، درک کنیم. این هدف بطور اساسی یک مشکل درک کامل بودن آلستروسی GPCR برای مورد خاص گیرنده های اورکسین / هیپوکرتین است. دوم، با بررسی تعامل گیرنده-لیگاند، ما امیدواریم دانش و ابزارهایی را ایجاد کنیم که به طراحی مدولاتورهای قوی تر و انتخابی سیگنال اورکسین / هیپوکرتین تبدیل شوند. hOX1R و hOX2R اثرات فیزیولوژیک و دارویی متفاوت را نشان می دهد. این دو زیر تیپ گیرنده به طور متفاوتی در مناطق مختلف CNS بیان می شوند و مطالعات فارماکولوژیک و ژنتیکی تفاوت های توابع رفتاری آنها را نشان می دهد. hOX2R بیشتر تکاملآمیز باستانی دو زیرمجموعه است و نقش مهمی در کنترل ریتم های روزانه، خواب و آشفتگی ایفا می کند. بنابراین مدولاسیون hOX2R تبدیل به یک استراتژی درمانی جذاب برای اختلالات خواب و بیداری مانند بی خوابی (به عنوان مثال سواورکسانات دارویی تایید شده توسط FDA) و نارکولپسی (برای مولکول های کوچک مولکولی اکسایش). hOX1R در تعيين پاداش، غلبه بر غلظت و استرس، و مهار اين زيرمجموعه به يک منطقه درماني فعال براي اختلالات مانند اعتیاد تبدیل شده است.

Year: 2017

Publisher : SPRINGER

By :  Andrew J. Lawrence, Luis de Lecea

File Information: English Language/ 328 Page / size: 4.22 MB

Download

سال : 1396

ناشر : SPRINGER

کاری از : اندرو جورج لارنس، لوئیس د لنتیا

اطلاعات فایل : زبان انگلیسی / 328 صفحه / حجم : MB 4.22

لینک دانلود