Pharmacology of Mitochondria

ABSTRACT

Noncanonical functions of several nuclear transcription factors in the mitochondria have been gaining exceptional traction over the years. These transcription factors include nuclear hormone receptors like estrogen, glucocorticoid, and thyroid hormone receptors: p53, IRF3, STAT3, STAT5, CREB, NF-kB, and MEF-2D. Mitochondria-localized nuclear transcription factors regulate mitochondrial processes like apoptosis, respiration and mitochondrial transcription albeit being nuclear in origin and having nuclear functions. Hence, the cell permits these multi-stationed transcription factors to orchestrate and fine-tune cellular metabolism at various levels of operation. Despite their ubiquitous distribution in different subcompartments of mitochondria, their targeting mechanism is poorly understood. Here, we review the current status of mitochondria-localized transcription factors and discuss the possible targeting mechanism besides the functional interplay between these factors.

INTRODUCTION

Mitochondria are crucial organelles involved in various cellular processes. Besides the production of ATP for cellular needs, they are also participating in the metabolism of fatty acids and amino acids. Also, mitochondria play a significant role in apoptosis by integrating the extracellular cues with intracellular signaling pathways. Further, the involvement of mitochondria in cell proliferation, motility, and ion homeostasis is well documented (McBride et al. 2006). Thus, it’s not surprising that mitochondrial dysfunction is often associated with various disease conditions like cancer and neurodegenerative disorders. Paradoxically, mitochondrial DNA encodes only for a handful of proteins. A majority of mitochondrial proteins are nuclear encoded. Mitochondria, though, have a handful of proteins encoded by mitochondrial DNA to execute all these functions; it depends on a majority of nuclear-encoded proteins for its optimal function. These nuclearencoded mitochondrial proteins are synthesized on cytosolic ribosomes and transported to the mitochondria through mitochondrial protein import machinery (Mokranjac and Neupert 2009). Therefore, the mitochondria and nucleus act in concert with each other to mount an appropriate response toward extracellular stimuli. For example, nuclear transcription factors and coactivators like NRF-1, NRF-2, and PGC-1 regulate the expression of mitochondrial OXPHOS subunits to achieve fine-tuning of mitochondrial function toward altered metabolic demands of the cell (Leigh-Brown et al. 2010; Scarpulla et al. 2012).

چکیده

کارکردهای غير کانونيکی چند فاکتور رونویسی هسته ای در ميتوکندری در طی سال ها به دست آورده است. این عوامل رونویسی عبارتند از گیرنده های هورمون هسته ای مانند استروژن، گلوکوکورتیکوئید و گیرنده های هورمون تیروئید: p53، IRF3، STAT3، STAT5، CREB، NF-kB و MEF-2D. فاکتورهای رونویسی هسته ای منتقل شده توسط میتوکندری، فرآیندهای میتوکندری مانند آپوپتوز، تنفس و رونویسی میتوکندری را تنظیم می کنند، هرچند هسته ای در مبدا و دارای توابع هسته ای هستند. از این رو، سلول اجازه می دهد که این عوامل رونویسی چند ایستگاه به هماهنگی و تنظیم متابولیسم سلولی در سطوح مختلف عملیات. علیرغم توزیع همه جاذب آنها در زیرمجموعه های مختلف میتوکندری، مکانیزم هدف قرار دادن آنها درک نمی شود. در اینجا، ما بررسی وضعیت فعلی عوامل رونویسی موضعی میتوکندری را بررسی می کنیم و درمورد سازوکارهای هدف قرار دادن در کنار همکاری عملکردی بین این عوامل بحث می کنیم.

مقدمه

میتوکندریا اندامهای حیاتی هستند که در فرآیندهای سلولی مختلف دخیل هستند. علاوه بر تولید ATP برای نیازهای سلولی، آنها همچنین در متابولیسم اسید های چرب و اسیدهای آمینه شرکت می کنند. همچنين، ميتوکندری ها با درهم آميختن نشانه های خارج سلولی با مسیرهای سیگنال های داخل سلولی، در آپوپتوز نقش مهمی ایفا می کنند. علاوه بر این، دخالت میتوکندری در تکثیر سلولی، حرکتی و هوموتاز یون به خوبی مستند شده است (مکبرید و همکاران 2006). بنابراین تعجب آور نیست که اختلال عملکرد میتوکندری اغلب با شرایط بیماری های مختلف مانند سرطان و اختلالات نوروژنیک همراه است. به طور متناقض، DNA میتوکندری فقط برای چندین پروتئین کپی می شود. اکثریت پروتئین های میتوکندری هسته ای هستند. با این حال، میتوکندری دارای چندین پروتئین کدگذاری شده توسط DNA میتوکندری است که تمام این توابع را اجرا می کند. این بستگی به اکثریت پروتئین های کدگذاری شده هسته ای برای عملکرد بهینه آن دارد. این پروتئین های میتوکندری هسته ای، بر روی ریبوزوم های سیتوزولی تولید می شوند و از طریق دستگاه های واردات پروتئین میتوکندری به میتوکندری منتقل می شوند (Mokranjac and Neupert 2009). بنابراین، میتوکندریها و هسته در هماهنگی با یکدیگر برای پاسخ مناسب به محرک های خارج سلولی موثرند. برای مثال، فاکتورهای رونویسی هسته ای و سازنده های NRF-1، NRF-2 و PGC-1، بیان واحدی از OXPHOS میتوکندری را تنظیم می کنند تا عملکرد تسریع کننده میتوکندری را در برابر خواسته های متابولیکی تغییر یافته سلول (Leigh-Brown et al. 2010؛ Scarpulla و همکاران، 2012).

Year: 2016

Publisher: SPRINGER

By : Harpreet Singh , Shey-Shing Sheu