Neurogenin3 cooperates with Foxa2 to autoactivate its own expression

ABSTRACT

The transcription factor Neurogenin3 functions as a master regulator of endocrine  pancreas formation, and its deficiency leads to the development of diabetes in humans and mice. In the embryonic pancreas, Neurogenin3 is transiently expressed at high levels for a narrow time window to initiate endocrine differentiation in scattered progenitor cells. The mechanisms controlling these rapid and robust changes in
Neurogenin3 expression are poorly understood. In this study we characterize a Neurogenin3 positive autoregulatory loop whereby this factor may rapidly induce its own levels. We show that Neurogenin3 binds to a conserved upstream fragment of its own gene, inducing deposition of active chromatin marks and the activation of Neurog3 transcription. Additionally, we show that the broadly expressed endodermal forkhead
factors Foxa1 and Foxa2 can cooperate synergistically to amplify Neurogenin3 autoregulation in vitro. However, only Foxa2 colocalizes with Neurogenin3 in pancreatic progenitors, thus indicating a primary role for this factor in regulating Neurogenin3 expression in vivo. Furthermore, in addition to decreasing Neurog3 autoregulation, inhibition of Foxa2 by RNA interference attenuates Neurogenin3-dependent activation
of the endocrine developmental program in cultured duct mPAC cells. Hence, these data uncover the potential functional cooperation between the endocrine lineage-determining factor Neurogenin3 and the widespread endoderm progenitor factor Foxa2 in the implementation of the endocrine developmental program in the pancreas.

INTRODUCTION

The pancreas consists of exocrine tissue (acinar and duct cells) and endocrine cells (insulin (β), glucagon (α), somatostatin (δ), pancreatic polypeptide (PP) and ghrelin (ε) cells) that are organized in the islets of Langerhans. During embryonic development, differentiation of these distinct cell types is controlled by the ordered and coordinated activation and inactivation of many transcriptional regulators. Among them, the
basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factor Neurogenin3 (Neurog3) implements the endocrine differentiation program in multipotent pancreatic progenitor cells (MPCs). Mice deficient in Neurog3 are born with no pancreatic endocrine cells , and genetic lineage tracing studies have demonstrated that all islet endocrine cells derive from Neurog3 positive progenitors.

چکیده

فاکتور رونویسی نوروژنین 3 به عنوان یک تنظیم کننده اصلی تشکیل پانکراس غدد درون ریز عمل میکند و کمبود آن منجر به توسعه دیابت در انسان و موش میشود. در پانکراس های جنینی، نوروژنین 3 به مدت زمان باریک در سطح بالایی بیان می شود تا بتواند تمایز غدد درون سلولی را در سلول های پیش داوری پراکنده ایجاد کند. مکانیسم کنترل این تغییرات سریع و قوی در بیان Neurogenin3 به خوبی درک می شود. در این مطالعه ما یک حلقه اتوگرام مثبت نوروژنین 3 را مشخص می کنیم که این عامل می تواند به سرعت سطح خود را منجر شود. ما نشان می دهیم که نوروژنین 3 به یک قطعه بالادست ذخیره شده از ژن خود متصل می شود، باعث ایجاد رسوب های علائم فعال کروماتین و فعال شدن رونویسی Neurog3 می شود. علاوه بر این، ما نشان می دهیم که عوامل Foxa1 و Foxa2 به طور گسترده ای بیان شده اندودرمال می توانند با همکاری در تقویت نظارت خودکار نوروژنین 3 در شرایط آزمایشگاهی همکاری کنند. با این حال، تنها Foxa2 با نوروژنین 3 در پیش آگهی های پانکراس کولوکالیز می شود، بنابراین نشان دهنده نقش اصلی این عامل در تنظیم بیان نوروژنین 3 در بدن است. افزون بر این، علاوه بر کاهش خودکار تنظیم نوروگر 3، مهار Foxa2 توسط تداخل RNA موجب کاهش فعال سازی نوروژنین 3 برنامه توسعه اندوکرین در سلول های mPAC کانال کشت می شود. از این رو، این داده ها، همکاری عملکرد بالقوه بین فاکتور تعیین کننده غشاء غدد درون ریز نوروژنین 3 و فاکسا 2 عامل فاکتور پیش ساز اندودرم را در اجرای برنامه توسعه غدد درون ریز در پانکراس نشان می دهد.

مقدمه

پانکراس شامل سلول های خارج از ادرار (سلول های آکینار و مجرای) و سلول های اندوکرین (انسولین (بتا)، گلوکاگون (α)، سموتوستاتین (δ)، سلول های پانکراس پلیپپتید (PP) و گرلین (ε) هستند که در جزایر لانگرهانس در طول رشد جنین، تمایز این انواع سلول های متمایز توسط فعال و غیر فعال شده مرتب و هماهنگ شده تعدادی از رگولاتورهای رونویسی کنترل می شود. در میان آنها، فاکتور رونویسی اسپکتروسکوپی (bHLH) نوروژنین 3 (Neurog3) برنامه تمایز اندوکرین را در سلول های پیش آگهی پانکراس چندپامشی (MPCs) پیاده سازی می کند. موشهای کمبودی در Neurog3 بدون هیچ گونه سلولهای غدد لوزالمعده متولد می شوند و مطالعات ردیابی ژنتیکی نشان می دهد که تمام سلول های اندوکرین جزیره از پیش سازهای مثبت Neurog3 حاصل می شود.

Year: 2013

Publisher : JBC

By :  Miriam Ejarque , Sara Cervantes , Gemma Pujadas , Anna Tutusaus , Lidia Sanchez and Rosa Gasa

File Information: English Language/ 13Page / size: 232 KB

Download

سال : 1392

ناشر : JBC

کاری از : میریام عجارک، سارا سروانتس، جمعه پودها، آنا توتوسوس ، لدیا سانچز و رزا گاسا

اطلاعات فایل : زبان انگلیسی / 13صفحه / حجم : KB 232

لینک دانلود