Sickle Cell Disease and Hematopoietic Stem Cell Transplantation

ABSTRACT

SCD is the quintessential chronic disease of childhood, manifesting signifcant clinical sequelae despite a defned molecular origin. Children and adults with SCD are anemic, make frequent emergency department visits, and are often hospitalized for pain and acute complications associated with progressive organ damage. Mortality for patients with SCD in high-income countries is shifting from infectious and cerebrovascular complications in childhood to progressive multisystem organ failure (MSOF) in adulthood . An expanding population of adults with SCD, the happy result of decades of improved pediatric care, is facing the multifaceted consequences of decades of chronic and cumulative vascular damage. However, there is new hope for treating people with SCD. Hydroxyurea (HU) modulates many complications of SCD, and hematopoietic stem cell transplant (HSCT) is curative. Gene therapies and genome editing (of the gene itself or disease-modifying genes) are transforming prospects for curative therapy in single-gene disorders like SCD . In this setting, clinicians, patients, and their families are increasingly challenged by the complicated therapeutic risk-beneft analyses for a disease that may be mild in children but can cause relentless morbidity and early mortality in adults . Figure 1.1 provides an overview of major milestones in SCD since its recognition as a pathobiologically distinct hemolytic anemia in the early decades of the last century.

INTRODUCTION

SCD is a catch-all term for a group of hemoglobinopathies defned by the presence of a single sickle mutation in the beta-globin gene (chromosome 11: GAG → GTG in the sixth codon, substituting valine for glutamic acid). Homozygous HbSS arises from the inheritance of this mutation in both beta-globin genes. Intraerythrocyte polymerization of sickle hemoglobin (HbS) causes red cell deformity, fragility, and abnormal adhesion, leading to hemolysis, endothelial activation, hypercoagulability, vasculopathy, and multisystem organ injury. By convention, sickle cell anemia (SCA) refers to HbSS or hemoglobin Sβ0 disease because in HbSβ0 disease, all detected hemoglobin is HbS. Compound heterozygous SCD arises from co-inheritance of HbS and another abnormal beta-globin gene. The two most common mutations lead to hemoglobin C, also caused by a mutation in the sixth codon, substituting lysine for glutamic acid (common in Western Africa) and β+-thalassemia, a quantitative defciency in the normal beta-globin chain (common in Greece and India).

چکیده

SCD بیماری مزمن مهمی در دوران کودکی است و عواقب بالینی قابل توجهی را با وجود منشا مولکولی تعریف می کند. کودکان و بزرگسالانی که مبتلا به SCD هستند، کم خونی هستند، دفعات دفع اورژانس را مکرر می کنند و اغلب در معرض درد و عوارض حاد همراه با ضایعات عضو بدن هستند. مرگ و میر در بیماران مبتلا به SCD در کشورهای با درآمد بالا، از عوارض عفونی و عروقی مغزی در دوران کودکی تا نارسایی سیستم چندسانی سیستم (MDOF) در بزرگسالی تغییر می کند. افزایش جمعیت بزرگسالان مبتلا به SCD، نتیجه دلخوشی دهه ها بهبود مراقبت های اطفال، با عواقب متعدد چند دهه آسیب های عروقی مزمن و تجمعی مواجه است. با این حال، امید جدیدی برای درمان افراد مبتلا به SCD وجود دارد. هیدروکسی اوره (HU) بسیاری از عوارض SCD را تعدیل می کند و پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) درمانی است. درمان های ژنی و ویرایش ژنوم (از خود ژن یا ژن های اصلاح کننده بیماری) چشم انداز درمان های درمانی را در اختلالات تک ژن مانند SCD تبدیل می کنند. در این تنظیم، پزشکان، بیماران و خانواده های آنها به طور فزاینده ای به چالش کشیده شده توسط پیچیده درمانی خطر beneft تجزیه و تحلیل برای یک بیماری است که ممکن است خفیف در کودکان اما می تواند عوارض بی امان و مرگ زودرس در بزرگسالان شود. شکل 1.1، نمای کلی از نقاط عطف اصلی در SCD را از زمان تشخیص آن به عنوان یک بیماری کم خونی همولیتیک تشخیصی در دهه های اولیه قرن گذشته ارائه می دهد.

مقدمه

SCD یک اصطلاح کلیدی برای گروهی از هموگلوبینوپاتی ها است که توسط یک جهش مجزای داسی در ژن بتا گلوبین (کروموزوم 11: GAG → GTG در کدون ششم، جایگزین والین برای اسید گلوتامیک) تعریف شده است. هومیزوگوس HbSS ناشی از ارثی از این جهش در هر دو ژن بتا گلوبین است. پلیمریزاسیون داخل سلولهای هموگلوبین هموگلوبین (HbS) سبب ایجاد تغییر شکل پذیری، شکنندگی و چسبندگی غیر طبیعی می شود، که منجر به همولیز، فعال شدن اندوتلیال، بالا رفتن غلظت، واسکولوپاتی و آسیب دستگاه عصبی می شود. با هماهنگی، کم خونی سلول داسی شکل (SCA) به HbSS یا هموگلوبین Sβ0 اشاره می کند، زیرا در بیماری HbSβ0، تمام هموگلوبین های شناسایی شده HbS است. SCD هتروزیگوت ترکیبی از هم ارثی HbS و یکی دیگر از ژن غیر طبیعی بتاگلوبین است. دو شایع ترین جهش ها منجر به هموگلوبین C می شود که همچنین ناشی از جهش در کدون ششم است، جایگزینی لیزین برای اسید گلوتامیک (رایج در غرب آفریقا) و β + – تالاسمی، کمبود کمی در زنجیره بتاگلوبین طبیعی (رایج در یونان و هند).

Year: 2016

Publisher: SPRINGER

By : Emily Riehm Meier , Allistair Abraham, Ross M. Fasano