RNA Activation

ABSTRACT

Small RNA partnering with Argonaute (Ago) proteins plays important roles in diverse biological processes mainly by suppressing the expression of cognate target sequences. Mounting evidence reveals that the small RNA-Ago pathway can also positively regulate gene expression, a phenomenon termed as RNA activation (RNAa), which is evolutionarily conserved from Caenorhabditis elegans to human. In this chapter, I provide a general overview of mammalian RNAa phenomena and their basic characteristics and discuss recent  advances toward understanding the nature of the molecular machinery responsible for RNAa and the development of RNAa-based research tools and therapeutics.

INTRODUCTION

  Small RNA molecules of 20–26 nucleotides (nt) generated within the cells through multiple steps of processing can serve as a versatile and sequence-specific regulatory signal to affect the expression of longer nucleic acid sequences. Such regulation by small RNAs is largely achieved by partnering with Argonautes (Agos) proteins . Agos belong to a highly evolutionarily conserved family of proteins, and once programmed by small RNAs, can function as a homology search engine which uses the sequence information of the small RNA as a querying keyword . Besides matching small RNAs with cognate sequences, Agos assume additional tasks such as participating in biogenesis of small RNAs, executing catalytic activity on cognate sequences, serving as a platform for recruiting other proteins. The pathways formed by various types of small RNAs and Agos have mainly been associated with a function of suppressing or eliminating cognate nucleic acid sequences including RNA and DNA , and are mainly utilized by organisms  as a defense mechanism against the invasion of foreign sequences and harmful effects of mobile genetic elements. However, in mammalian cells such defense mechanisms have become obsolete during evolution and the pathway has been repurposed as a device for tuning the output of endogenous genes.  Back in 2006, in an attempt to address whether aberrant promoter hypermethylation  occurring in cancer cells could be triggered by small RNAs, we designed short double-stranded RNAs (dsRNAs) to target the promoter of E-cadherin, a gene frequently silenced by promoter hypermethylation in human cancer cells. Unexpectedly, we found that dsRNAs could in fact induce the expression of E-cadherin. After reproducing this phenomenon with two additional genes, we were  rompted to examine it in detail.

چکیده

همکاری با RNA کوچک با پروتئین Argonaute (Ago) نقش مهمی در فرآیندهای بیولوژیکی متنوع دارد و عمدتا با سرکوب کردن توالی های هدف اصلی شناخته شده است. شواهد نصب نشان می دهد که مسیر کوچک RNA-Ago همچنین می تواند بیان مثبت ژن را تنظیم کند، یک پدیده به نام فعال سازی RNA (RNAa)، که به طور تکاملی از Caenorhabditis elegans به انسان محافظت می شود. در این فصل، من یک مرور کلی از پدیده های RNAa پستانداران و ویژگی های اساسی آنها را ارائه می دهم و در مورد پیشرفت های اخیر در مورد درک ماهیت دستگاه های مولکولی مسئول RNAa و توسعه ابزار تحقیقاتی مبتنی بر RNAa و درمان های آنها بحث خواهم کرد.

مقدمه

مولکول های RNA کوچک از 20-26 نوکلئوتید (nt) تولید شده درون سلول ها از طریق مراحل مختلف پردازش می توانند به عنوان یک سیستم تنظیم کننده چند منظوره و خاص برای رسیدن به بیان توالی های اسید نوکلئیک موثر باشند. چنین مقرراتی توسط RNA های کوچک به طور عمده با همکاری پروتئین Argonautes (Agos) به دست می آید. Agos متعلق به یک پروتئین خانواده بسیار حفظ شده است و هنگامی که توسط RNA های کوچک برنامه ریزی می شود، می تواند به عنوان یک موتور جستجوی همولوگ استفاده شود که از اطلاعات دنباله ای RNA کوچک به عنوان یک کلمه کلیدی پرسوجو استفاده می کند. Agos علاوه بر تطبیق RNA های کوچک با توالی های شناخته شده، وظایف دیگری مانند شرکت در بیوژنز RNA های کوچک، اجرای فعالیت کاتالیزوری در توالی های شناخته شده را به عهده دارد، و به عنوان یک پلت فرم برای استخدام پروتئین های دیگر عمل می کند. مسیرهای تشکیل شده توسط انواع مختلف RNA های کوچک و Agos به طور عمده با عملکرد از سرکوب یا حذف توالی های مرتبط اسید نوکلئیک از جمله RNA و DNA، و عمدتا توسط ارگانیسم ها به عنوان یک مکانیسم دفاع در برابر حمله به توالی های خارجی و اثرات مضر از عناصر ژنتیکی تلفن همراه. با این حال، در سلول های پستانداران، این مکانیسم های دفاعی در طول تکامل منسوخ شده اند و مسیر به عنوان وسیله ای برای تنظیم خروجی ژن های درونزا مطرح شده است. در سال 2006، در تلاش برای تعیین اینکه آیا hypermethylation promoter غلط رخ می دهد در سلول های سرطانی می تواند توسط RNA های کوچک باعث شده، ما RNA دو رشته کوتاه (dsRNAs) برای هدف قرار دادن پروموتر E-Cadherin، ژن که اغلب خاموش توسط hypermethylation پروموتر در سلول های سرطانی انسان. به طور غیرمنتظره، ما دریافتیم که dsRNA ها در حقیقت باعث بیان E-cadherin می شوند. پس از بازتولید این پدیده با دو ژن اضافی، ما آن را به تفصیل بررسی کردیم.

Year: 2016

Publisher: SPRINGER

By :  Long-Cheng Li

File Information: English Language/ 238 Page / size: 4.01 MB

Download tutorial

سال : 1395

ناشر : SPRINGER

کاری از : لونگ چنگ لی

اطلاعات فایل : زبان انگلیسی / 238 صفحه / حجم : MB 4.01

لینک دانلود