Pathophysiological Aspects of Proteases

ABSTRACT

Proteolytic enzymes comprise five classes depending on their catalytic mechanisms: serine, cysteine, aspartic, threonine, and matrix metalloproteinases (MMPs). Proteases play an important role in all stages of cancer progression :cancerogenesis, invasiveness, and metastasis. Level and activation of proteases is associated with progression of breast cancer. Cathepsins are proteases involved in tumor formation, and activity of Cathepsin D (CatD) is considered as an independent tumor marker for breast cancer patients. Processes of apoptosis, cell proliferation, growth, angiogenesis, and metastasis are enhanced by CatD. MMPs represent a family of proteases that are involved in processes of invasion and metastasis through cleavage of basement membrane and remodeling of extracellular matrix. Considering that breast cancer had highly aggressive biology, it has been investigated and found that high activity of MMPs, particularly MMP-2 and MMP-9, is engaged in all stages of tumor progression. As proteases are involved in physiological processes such as immune response and in pathological conditions, it seems that examinations of molecular pathways of breast cancer could define a therapeutic target based on proteases.

INTRODUCTION

Activity, structure, and role of proteases and their inhibitors were extensively investigated over past 20 years. Enzymes called proteases are subdivided into four subclasses: serine (*180), cysteine (*160), aspartic (*25), threonine (*30), and matrix metalloproteinases (*200). Proteases in established classes cleave peptide bonds through several different mechanisms. Serine proteases, cysteine proteases, and amino-terminal nucleophile hydrolases (threonine proteases) had an enzyme side chain in the active cleft that involves in catalysis (covalent catalysis) . On the other side, aspartic acid proteases and metalloproteinases have peptide-bond hydrolysis without covalent involvement, by creating a highly reactive water molecule. Proteases and their function is essential for physiological processes, as well as pathological processes such as cell cycle progression, cell migration, tissue remodeling, neuronal outgrowth, hemostasis, wound healing . Considering that proteolysis is essential for life, all organisms have proteases. Considering that increased expression of proteases is involved in processes of tumor progression and autoimmmune diseases, blocking of their expression is usually therapeutic approach.

چکیده

آنزیم های پروتئولیتیک شامل پنج کلاس هستند که بسته به مکانیزم های کاتالیزوری آنها: سریین، سیستئین، آسپارتیک، ترئونین و ماتریکس متالوپروتئیناز (MMPs). پروتئازها در همه مراحل پیشرفت سرطان نقش مهمی دارند: سرطان زایی، تهاجمی و متاستاز. سطح و فعال شدن پروتئازها با پیشرفت سرطان پستان ارتباط دارد. کاتاهپسینها پروتئازهایی هستند که در تشکیل تومور دخالت دارند و فعالیت کاتهپسین D (CatD) به عنوان نشانگر تومور مستقل در بیماران مبتلا به سرطان پستان در نظر گرفته شده است. پروتئین آپوپتوز، تکثیر سلولی، رشد، آنژیوژنز، و متاستاز توسط CatD افزایش می یابد. MMPs یک خانواده از پروتئازها است که در فرایندهای تهاجم و متاستاز به وسیله شکاف غشاء زیرزمینی و بازسازی ماتریس خارج سلولی نقش دارند. با توجه به اینکه سرطان پستان دارای زیست شناسی شدید است، تحقیق و بررسی شده است که فعالیت های بالا MMP ها، به ویژه MMP-2 و MMP-9، در تمام مراحل پیشرفت تومور دخالت دارند. به عنوان پروتئازها در فرایندهای فیزیولوژیکی مانند پاسخ ایمنی و در شرایط پاتولوژیک دخیل هستند، به نظر می رسد که بررسی مسیرهای مولکولی سرطان پستان می تواند یک هدف درمانی مبتنی بر پروتئین ها را تعریف کند.

مقدمه

فعالیت، ساختار و نقش پروتئازها و مهارکننده های آنها طی 20 سال گذشته مورد بررسی قرار گرفت. آنزیم هایی که پروتئین نامیده می شوند به چهار زیر کلاس تقسیم می شوند: serine (180)، cisteine (* 160)، aspartic (* 25)، ترئونین (* 30) و متالوپروتئیناز ماتریکس (* 200). پروتئازها در کلاس های مجزا از طریق چندین مکانیسم مختلف پیوند پپتید را جدا می کنند. پروتئین Serine، پروتئازهای سیتیئن و هیدروالزهای نوکلئوفیل آمینو تسلیم (پروتئازهای ترئونین) دارای زنجیر جانبی آنزیمی در شکاف فعال هستند که شامل کاتالیزوری (کاتالیز کولانی) می شود. از سوی دیگر، پروتئاز اسیدپارشی اسید و متالوپروتئینازها با ایجاد یک مولکول آب بسیار واکنشی، هیدرولیز پیوند پیوند را بدون دخالت کووالانسی دارند. پروتئازها و عملکرد آنها برای فرآیندهای فیزیولوژیکی و همچنین فرآیندهای پاتولوژیک مانند پیشرفت چرخه سلولی، مهاجرت سلولی، بازسازی بافت، رشد عصبی، هموستاز، بهبود زخم ضروری است. با توجه به اینکه پروتئولیز برای زندگی ضروری است، همه موجودات دارای پروتئین هستند. با توجه به این که افزایش بیان پروتئازها در فرایندهای پیشرفت تومور و بیماریهای خود ایمنی دخیل است، بلوغ بیان آنها معمولا رویکرد درمانی است.

Year: 2016

Publisher: SPRINGER

By : Sajal Chakraborti • Naranjan S. Dhalla