Non-Alcoholic Steatohepatitis, Liver Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma: The Molecular Pathways

ABSTRACT

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is growing into global problem, mainly due to NASH-induced cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), that can develop either subsequently to cirrhosis or preceding it. In addition, NASH-induced cirrhosis constitutes a signifcant fraction of cases diagnosed as cryptogenic cirrhosis. Thus, there is a need for deeper understanding of the molecular basis, leading to liver steatosis, then—to the associated inflammation seen in NASH, loss of liver architecture and cirrhosis, followed or paralleled by carcinogenesis and HCC. Insulin resistance, increased hepatic iron level, and certain cytokines, including TNF-α and IL-6 derived from extrahepatic adipose tissues, can trigger the chain of events. The imbalance between leptin and adiponectin is important as well. These markers remain important during the whole course from NASH through liver cirrhosis to HCC. The molecular pathogenesis substantiates treatment: hypertriglyceridemia can be lowered by low calorie diet; mTOR complex can become inhibited by physical activity and metformin; cholesterol synthesis, RAF/ MAPK1/ERK and p21 pathway by statins; inflammation by pentoxyfllin, and kinases (in HCC) by sorafenib. Bidirectional regulation of telomere atrition, senescence and p21 pathway, restoration of wild-type p53 activity and regulation of miRNA network represent atractive future treatment options. Focusing on relevant molecular pathways allows deeper understanding of NASH pathogenesis, leading to identifcation of predictive markers and treatment targets.

INTRODUCTION

Non-alcoholic faty liver disease (NAFLD) is a clinical and pathological entity with features that resemble alcohol- induced liver steatosis, but, by the defnition, it occurs in patients with litle or no history of alcohol consumption. NAFLD is subdivided into non-alcoholic faty liver (NAFL) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). It encompasses a histological spectrum that ranges from fat accumulation in hepatocytes without  concomitant inflammation or fbrosis (simple hepatic steatosis, NAFL) to hepatic steatosis with a necroinflammatory component (inflammation-induced apoptosis in hepatocytes) that may or may not have associated fbrosis. The later condition, referred to as non-alcoholic steatohepatitis (NASH), can lead to NASH- induced liver cirrhosis (Figure 1). In addition, NASH is now recognised as the main cause of cryptogenic cirrhosis , as sequential association has been demonstrated in up to 75% of cryptogenic cirrhosis cases (see also Section 3 for detailed discussion of the relationships between NASH and cryptogenic cirrhosis). Liver cirrhosis may further lead to hepatocellular carcinoma (HCC), the most common primary liver cancer known for its poor clinical outcome and limited therapeutic options. Although previously it was considered that risk of HCC is limited to cirrhotic patients , a signifcant fraction of NASH-associated HCC develops in liver showing none or mild fbrosis. The association between NAFLD/NASH and increased HCC risk is supported by strong epidemiologic evidence.

چکیده

استاتو هپاتیت غیر استروئیدی (NASH) در حال رشد به مشکل جهانی است، عمدتا به علت سیروز ناشی از ناخن و کارسینوم هپاتوسلولار (HCC)، که می تواند پس از آن به سیروز یا قبل از آن گسترش یابد. علاوه بر این، سیروز ناشی از NASH، بخش مهمی از موارد تشخیص داده شده به عنوان سیروز کریپتوژنیک را تشکیل می دهد. بنابراین، نیاز به درک عمیق تر از مبنای مولکولی وجود دارد، که منجر به استئاتوز کبدی، و سپس به دنبال آمدن آن در NASH دیده می شود، از دست دادن معماری کبدی و سیروز، که به دنبال آن یا به وسیله کارسینوژنز و HCC هماهنگ شده است. مقاومت به انسولین، افزایش سطح آهن کبدی و برخی از سیتوکین ها، از جمله TNF-α و IL-6 حاصل از بافت های چربی اضافی، می توانند زنجیره ای از حوادث را ایجاد کنند. عدم تعادل بین لپتین و آدیپونکتین نیز مهم است. این نشانگرها در تمام طول دوره از NASH از طریق سیروز کبد به HCC مهم هستند. پاتوژنز مولکولی اثبات درمان است: هیپرتریگلیسریدمی را می توان با رژیم غذایی کم کالری کاهش داد. متابولیسم mTOR می تواند توسط فعالیت بدنی و متفورمین مهار شود. کلسترول، RAF / MAPK1 / ERK و مسیر p21 توسط استاتین ها؛ در جریان با پنتوکسیفلین و کیناز (در HCC) توسط sorafenib. تنظیم دو طرفه در معرض تلومر، پیری و مسیر p21، بازسازی فعالیت p53 وحشی و تنظیم شبکه miRNA، گزینه های درمان آینده ای جذاب را نشان می دهد. تمرکز بر مسیرهای مولکولی مربوطه می تواند درک عمیق تر پاتوژنز NASH، منجر به شناسایی نشانگرهای پیش بینی شده و اهداف درمان شود.

مقدمه

بیماری کبدی چربی غیر الکلی (NAFLD) یکی از عناصر بالینی و پاتولوژیک با ویژگی هایی است که به استئاتوز کبدی ناشی از الکل شباهت دارد، اما با تعریف آن، در بیماران مبتلا به سابقه مصرف الکل مصرف می شود. NAFLD به کبد چربی غیر الکلی (NAFL) و استاتو هپاتیت غیر الکلی (NASH) تقسیم می شود. این طیف هیستولوژیک را شامل می شود که از تجمع چربی در hepatocytes بدون ترکیب فیبروز یا استبروز کبدی ساده (NAFL) تا استئاتوز کبدی با مولکول فلومنتیک کبدی (در آپوپتوز ناشی از فلپ در hepatocytes) که ممکن است یا ممکن است فیبروز مرتبط با آن را نداشته باشد. وضعیت بعدی که به عنوان استاتو هپاتیت غیر الکلی (NASH) نامیده می شود، می تواند منجر به سیروز کبدی ناشی از NASH شود (شکل 1). علاوه بر این، NASH در حال حاضر به عنوان عامل اصلی سیروز کریپتوژنیک شناخته شده است، زیرا ارتباطات پیوندی در بیش از 75٪ موارد سیروز کریپتوژنیک نشان داده شده است (همچنین در بخش 3 برای بحث مفصل رابطه بین NASH و سیروز کریپتوژنیک). سیروز کبدی ممکن است بیشتر به سرطان سلولهای سرطانی (HCC)، که شایعترین سرطان اولیه کبد شناخته شده به دلیل نتایج بالینی آن و گزینه های محدود درمان است، منجر شود. اگرچه قبلا تصور می شد که خطر ابتلا به HCC محدود به بیماران مبتلا به سیروز است، اما بخش قابل توجهی از HCC مرتبط با NASH در کبد نشان داده می شود که نشان دهنده هیچ گونه فیبروز نیست. ارتباط بین NAFLD / NASH و افزایش خطر HCC توسط شواهد اپیدمیولوژیک قوی پشتیبانی می شود.

Year: 2016

Publisher: SPRINGER

By :  Dzeina Mezale, Ilze Strumfa, Andrejs Vanags,Matiss Mezals, Ilze Fridrihsone, Boriss Strumfs and Dainis Balodis

File Information: English Language/ 292 Page / size: 8.64 MB

Download tutorial

سال : 1395

ناشر : SPRINGER

کاری از : Dzeina Mezale، Ilze Strumfa، Andrejs Vanags، Matiss Mezals، Ilze Fridrihsone، Boriss Strumfs و Dainis Balodis

اطلاعات فایل : زبان انگلیسی / 292 صفحه / حجم : MB 8.64

لینک دانلود