Bone Toxicology

ABSTRACT

This chapter is intended to provide the researcher with information to facilitate in the design, execution, and interpretation of studies with bone endpoints. The ability to use our knowledge of bone biology to ensure study conditions are optimal to detect an effect will be presented. This includes study design considerations and the utility of other models to explore the impact new compounds may have on the skeleton in the development of safe and effective drugs.

INTRODUCTION

Bone end-points can be included in any safety study design, for any species, at any age, irrespective of duration and route of administration. Additional mechanistic studies can also be designed on a case-by-case basis to meet regulatory demands. The ability to use our knowledge of bone biology to ensure study conditions are optimal to detect an effect is key to a successful outcome. This includes study design considerations, the utility of animal models (chemically, genetically, or surgically modifed) in a safety assessment setting, and the potential beneft of including in vitro studies and studies using nonmammalian species (such as zebra fsh). These studies cannot only provide invaluable mechanistic data but also respect the three R’s initiative and the ethical use of animals. This chapter will also tackle the issue of skeletal adversity. One of the most diffcult aspects of interpreting the relevance of a skeletal effect is to understand what constitutes a direct effect on bone and what might be considered secondary to effects on growth and body weight. This is a considerable challenge in therapeutic areas such as diabetes and obesity, for example, where the intended pharmacological outcome is likely to impact body weight in non-diseased animals. Animal health and welfare is always the primary concern and of relevance in studies which may become confounded by exaggerated pharmacological effects. Therefore, strategies for mitigating effects of exaggerated pharmacology are important considerations in study design.

چکیده

این فصل در نظر گرفته شده است تا محقق را با اطالعات برای تسهیل در طراحی، اجرا و تفسیر مطالعات با نقطه پایان استخوان در نظر بگیرد. توانایی استفاده از دانش ما در مورد زیست شناسی استخوان برای اطمینان از شرایط مطالعه مطلوب برای شناسایی اثر ارائه خواهد شد. این شامل ملاحظات طراحی مطالعه و استفاده از مدل های دیگر برای کشف ترکیبات جدید ممکن است در اسکلت در توسعه مواد مخدر سالم و موثر است.

مقدمه

نقاط انتهایی استخوان در هر طرح مطالعه ایمنی برای هر نوع گونه در هر سنی، صرف نظر از مدت زمان و نحوه مصرف، می تواند شامل شود. مطالعات مکانیزه ای اضافی نیز می تواند بر اساس یک مورد بر اساس نیاز برای پاسخگویی به نیازهای قانونی طراحی شود. توانایی استفاده از دانش ما در مورد زیست شناسی استخوان برای اطمینان از شرایط مطالعه بهینه برای شناسایی اثر کلید موفقیت یک نتیجه است. این شامل ملاحظات طراحی مطالعه، استفاده از مدل های حیوانی (از نظر شیمیایی، ژنتیکی و یا جراحی) در یک ارزیابی ایمنی است و احتمال بالقوه شامل مطالعات و مطالعات in vitro با استفاده از گونه های غیر گونه ای از قبیل گورخر فش می باشد. این مطالعات نه تنها می تواند داده های مکانیکی ارزشمند را فراهم کند، بلکه همچنین به ابتکار سه R و اخلاقی بودن حیوانات احترام می گذارد. این فصل همچنین به مسئله ناراحتی اسکلتی پاسخ خواهد داد. یکی از جنبه های پیچیده تر تفسیر ارتباط یک اثر اسکلت، این است که بدانیم که اثر مستقیمی بر روی استخوان چه تاثیری بر رشد و وزن بدن می گذارد. این یک چالش قابل توجه در زمینه های درمانی مانند دیابت و چاقی است، به عنوان مثال، جایی که نتایج فیزیكی در نظر گرفته شده احتمالا به وزن بدن در حیوانات غیر بیمار تاثیر می گذارد. سلامت و رفاه حیوانات همیشه نگرانی اصلی و مرتبط بودن در مطالعات است که ممکن است با اثر فیزیکی اغراق آمیز از بین بروند. بنابراين استراتژيهايي براي كاهش اثرات فارماكولوژي اغراق شده ملاحظات مهم در طراحي مطالعه است.

Year: 2016

Publisher : SPRINGER

By : Susan Y. Smith, Nancy Doyle, and Melanie Felx