Alpha-1 Antitrypsin Deficiency

ABSTRACT

Classical alpha-1 antitrypsin (a1AT) deficiency is an autosomal recessive disease associated with an increased risk of liver disease in adults and children, and with lung disease in adults (Teckman and Jain, Curr Gastroenterol Rep 16(1):367, 2014). The vast majority of the liver disease is associated with homozygosity for the Z mutant allele, the so-called PIZZ. These homozygous individuals synthesize large quantities of a1AT mutant Z protein in the liver, but the mutant protein folds improperly during biogenesis and approximately 85% of the molecules are retained within the hepatocytes rather than appropriately secreted. The resulting low, or “deficient,” serum level leaves the lungs vulnerable to inflammatory injury from uninhibited neutrophil proteases. Most of the mutant Z protein molecules retained within hepatocytes are directed into intracellular proteolysis pathways, but some molecules remain in the endoplasmic reticulum for long periods of time. Some of these molecules adopt an unusual aggregated or “polymerized” conformation (Duvoix et al., Rev Mal Respir 31(10):992–1002, 2014). It is thought that these intracellular polymers trigger a cascade of intracellular injury which can lead to end-organ liver injury including chronic hepatitis, cirrhosis, and  hepatocellular carcinoma (Lindblad et al., Hepatology 46(4):1228–1235, 2007). The hepatocytes with the largest accumulations of mutant Z polymers undergo apoptotic death and possibly other death mechanisms. This intracellular death cascade appears to involve ER stress, mitochondrial depolarization, and caspase  cleavage, and is possibly linked to autophagy and redox injury. Cells with lesser burdens of mutant Z protein proliferate to maintain the liver cell mass. This chronic cycle of cell death and regeneration activates hepatic stellate cells and initiates the process of hepatic fibrosis. Cirrhosis and hepatocellular carcinoma then result in some patients. 

INTRODUCTION

The liver is the primary site of synthesis of a1AT protein, although it is also made in enterocytes and some  mononuclear white blood cells. The physiologic role of a1AT is to inhibit neutrophil proteases which can leak nonspecifically during the inflammatory response and phagocytosis directed against microorganisms (2).  However,  recent data has also indicated that a1AT likely has other roles in the immune response. Large  quantities of a1AT are secreted from the liver on a daily basis, second only to albumin as mass of a single serum protein. The vast majority of liver disease is associated withhomozygosity for the Z mutant of the a1AT gene.

چکیده

کمبود آنتی تریپسین کلاسیک آلفا 1 (a1AT) یک بیماری اتوزومی مغلوب است که با افزایش خطر ابتلا به بیماری کبد در بزرگسالان و کودکان و بیماری ریه در بزرگسالان همراه است (Teckman and Jain، Curr Gastroenterol Rep 16 (1): 367، 2014) . اکثریت قریب به اتفاق از بیماری کبد با هموزیگویی برای آلل جهش زا، به اصطلاح PIZZ ارتباط دارد. این افراد هموزیگوت مقدار زیادی پروتئین جهش یافته a1AT را در کبد سنتز می کنند، اما پروتئین جهش یافته در طی زیست زیستی نامنظم است و تقریبا 85٪ مولکول ها در داخل هپاتوسیت ها حفظ می شود و نه به ترتیب مناسب تر. سطح سرمی پایین و یا “کمبود” سطوح سرمی ریه ها را به علت آسیب های التهابی از پروتئازهای ناتوانی غیر فعال غیر فعال می کند. بیشتر مولکول های پروتئین جهش یافته Z که درون هپاتوسیت ها نگهداری می شوند به مسیرهای پروتئولزی داخل سلولی هدایت می شوند، اما برخی مولکول ها در مدت زمان طولانی در سلول اندوپلاسمی باقی می مانند. برخی از این مولکولها یک ترکیب غیرمعمول یا “پلیمریزه شده” را به وجود می آورند (Duvoix و همکاران، Rev Mal Respir 31 (10): 992-1002، 2014). تصور می شود که این پلیمرهای داخل سلولی، یک آبشار آسیب داخل سلولی را ایجاد می کنند که می تواند منجر به آسیب های کبدی در انتهای عضو، از جمله هپاتیت مزمن، سیروز و کارسینوم سلول های سرطانی شود (Lindblad et al.، Hepatology 46 (4): 1228-1235، 2007). هپاتوسیتها با بیشترین انباشتی از پلیمرهای جهش Z تحت مرگ آپوپتوتیک و احتمالا سایر مکانیزمهای مرگ قرار می گیرند. به نظر می رسد این آبشار درونی سلول شامل استرس ادرار، دپولاریزاسیون میتوكندری و كاسپاز است و احتمالا با آسیب های اتوفای و ردكس مرتبط است. سلول هایی با بارگذاری کمتر از پروتئین جهش یافته Z، برای حفظ توده سلولی کبد، به وجود می آیند. این چرخه مزمن مرگ و میر سلولی باعث فعال شدن سلول های ستون کبدی می شود و روند فیبروز کبدی را آغاز می کند. در نتیجه برخی از بیماران سیروز و کارسینوم سلول های کبدی به وجود می آیند.

مقدمه

کبد محل اصلی سنتز پروتئین a1AT است، اگر چه آن را نیز در enterocytes و برخی از سلول های گلبول سفید تک هسته ای ساخته شده است. نقش فیزیولوژیک a1AT مهار پروتئازهای نوتروفیل است که می تواند در طی پاسخ التهابی و فاگوسیتوز در برابر میکروارگانیسم ها ناسازگار باشد (2). با این حال، داده های اخیر نیز نشان می دهد که a1AT احتمالا نقش دیگری در پاسخ ایمنی دارد. مقدار زیادی از a1AT از کبد به صورت روزانه ترشح می شود، دوم تنها آلبومین به عنوان جرم یک پروتئین سرم واحد است. اکثریت قریب به اتفاق بیماری کبد با هوموزیگوتیسم برای جهش Z ژن a1AT مرتبط است.

Year: 2016

Publisher: SPRINGER

By : Florie Borel · Christian Mueller

File Information: English Language/ 278 Page / size: 5.54 MB

Download

سال : 1395

ناشر : SPRINGER

کاری از : Florie Borel · مسیحی مولر

اطلاعات فایل : زبان انگلیسی / 278 صفحه / حجم : MB 5.54

لینک دانلود