Treatment of Inammatory Bowel Disease with Biologics

ABSTRACT

The pathological features of inﬂammatory bowel diseases (IBD) are characterized by an infltration of the lamina propria with lymphocytes, macrophages, and neutrophils . The cytokines released by these cells trigger a process of local cell death and matrix damage, leading to the endoscopic appearance of ulcers, friability, and exudates. The biologic agents approved, or in development, for IBD target specifc steps in this process. These mechanisms of action not only resolve local inﬂammation but also account for some of the adverse events associated with the use of biologics. In this chapter we will review the pharmacodynamics (physiological effects of drugs and their mechanisms of their actions) and the pharmacokinetics (the fate of a drug within the body) of currently approved biologics. Since the anti-TNFs were been the only biologic class for 15 years, most of the independent laboratory data has tested these agents, whereas published data on vedolizumab and ustekinumab is more limited.

INTRODUCTION

Tumor necrosis factor (TNF) is an important mediator of inﬂammation in human diseases. It is initially a transmembrane protein (mTNF) expressed by activated T lymphocytes, monocytes/macrophages, and natural killer (NK) cells but also nonimmune cells such as endothelial cells and fbroblasts . In patients with IBD, an increase in TNF-positive cells has been noted throughout the intestinal mucosa, and high levels of TNF can be found in patients’ feces. In the ileum of patients with active Crohn’s disease, Paneth cells strongly express TNF, unlike Paneth cells in normal tissue . TNF on the surface of cells can be cleaved by a metalloprotease to release soluble TNF (sTNF) into the circulation. Both forms of TNF exhibit their destructive effects in the intestinal tract in IBD by their ability to induce cell death (apoptosis) and cell activation (release of cytokines, chemokines, arachidonic acid ,and leukotrienes) via the TNF receptors (TNFR1 and 2). Epithelial cells bear the brunt of this process, resulting in the characteristic mucosal ulceration, erythema, and exudates noted in IBD. Complementary to its pro-inﬂammatory effects, TNF is also directly cytotoxic to virus-infected cells, making it a potent antiviral molecule . It is also highly effective in activating cells in response to bacterial infection, particularly B-cells and macrophages. Thus, the inhibition of TNF can be a doubleedged sword, leading to the effcacy of anti-TNFs in IBD and their adverse effects.

چکیده

ویژگی های پاتولوژیک بیماری های روده تحریک پذیر (IBD) با تزریق لامپین پروپریا با لنفوسیت ها، ماکروفاژها و نوتروفیل ها مشخص می شود. سیتوکین های آزاد شده توسط این سلول ها موجب فرآیند مرگ سلولی محلی و آسیب ماتریکس می شود که منجر به ظهور آندوسکوپی زخم، تخریب و اکسودات می شود. عوامل بیولوژیک برای تکمیل مراحل مشخصی در این فرایند تأیید شده یا در حال توسعه هستند. این مکانیسم عمل نه تنها حل منازعات محلی را برطرف می کند، بلکه برخی از رویدادهای ناخواسته مرتبط با استفاده از بیولوژیک را نیز در بر می گیرد. در این فصل، داروسازدینامیک (اثرات فیزیولوژیکی داروها و مکانیسم های عمل آنها) و فارماکوکینتیک (سرنوشت یک داروی درون بدن) از زیست شناسان پذیرفته شده مورد بررسی قرار خواهد گرفت. از آنجا که ضد TNF ها تنها کلاس زیست شناختی برای 15 سال بوده است، اکثر داده های آزمایشی مستقل این عوامل را مورد آزمایش قرار داده اند، در حالی که داده های منتشر شده در مورد ودولیزوموب و ماستکینوماب محدودتر است.

مقدمه

عامل ناباروری تومور (TNF) یک واسطه مهم در بروز بیماری های انسانی است. در ابتدا پروتئین غشایی (mTNF) بیان شده توسط لنفوسیت های T فعال، مونوسیت ها / ماکروفاژها و سلول های قاتل طبیعی (NK)، بلکه سلول های غیر ایمنی مانند سلول های اندوتلیال و فیبروبلاست ها است. در بیماران مبتلا به IBD، افزایش در سلول های TNF مثبت در سراسر مخاط روده مشاهده شده است، و سطح بالای TNF را در مدفوع بیماران مشاهده می شود. در ileum بیماران مبتلا به بیماری کرون فعال، سلول های پانتو، بر خلاف سلول های Paneth در بافت نرمال، TNF را قویا بیان می کنند. TNF روی سطح سلول ها می تواند توسط یک متالوپروتئین جدا شود تا TNF محلول را به گردش تبدیل کند. هر دو فرم از TNF اثرات مخرب خود را در دستگاه روده ای در IBD با توانایی آنها در ایجاد مرگ سلولی (آپوپتوز) و فعال سازی سلول (انتشار سیتوکین ها، chemokines، arachidonic acid و leukotrienes) از طریق گیرنده های TNF (TNFR1 و 2) نشان می دهد. سلولهای اپیتلیال، بروز این فرایند را تحمل می کنند و موجب زخم مخاطی مشخص، اریتم و اگزودا می شود که در IBD ذکر شده است. TNF علاوه بر اثرات تابشی آن، سلول های آلوده به ویروس را نیز به طور سیتوتوکسیک ایجاد می کند و آن را یک مولکول ضد ویروسی قوی می کند. همچنین در فعال شدن سلول ها در پاسخ به عفونت باکتریایی، بخصوص سلول های B و ماکروفاژها، بسیار موثر است. بنابراین، مهار TNF می تواند یک شمشیر دوتایی باشد، که منجر به اثر ضد TNF در IBD و اثرات جانبی آن می شود.

Year: 2016

Publisher : SPRINGER

By : Adam S. Cheifetz ,Joseph D. Feuerstein