Neuroepigenomics in Aging and Disease

ABSTRACT

From an epigenetic perspective, the genomic chromatin organization of neurons exhibits unique features when compared to somatic cells. Methyl CpG binding protein 2 (MeCP2), through its ability to bind to methylated DNA, seems to be a major player in regulating such unusual organization. An important contribution to this uniqueness stems from the intrinsically disordered nature of this highly abundant chromosomal protein in neurons. Upon its binding to methylated/ hydroxymethylated DNA, MeCP2 is able to recruit a plethora of interacting protein and RNA partners. The fnal outcome is a highly specialized chromatin organization wherein linker histones (histones of the H1 family) and MeCP2 share an organizational role that dynamically changes during neuronal development andthat it is still poorly understood. MeCP2 mutations alter its chromatin-binding dynamics and/or impair the ability of the protein to interact with some of its partners, resulting in Rett syndrome (RTT). Therefore, deciphering the molecular details involved in the MeCP2 neuronal chromatin arrangement is critical for our understanding of the proper and altered functionality of these cells.

INTRODUCTION

MeCP2 is a chromatin architectural protein that is ubiquitously expressed, but particularly abundant in postmitotic neurons . MeCP2 was frst discovered in 1992 by Adrian Bird and colleagues , and it gained further attention once it was found that mutations in the Mecp2 gene give rise to Rett syndrome (RTT OMIM #312750) , an X-linked autism spectrum disorder considered to be one of the main causes of intellectual disability in girls . Different observations highlight the important and distinctive role of MeCP2 in neurons: mice harboring an Mecp2 gene deletion exclusively in neurons show a similar phenotype to that observed in complete knock out mice which mimics the RTT phenotype . In addition, when Mecp2 is re-expressed under the control of the neuron-specifc Tau promoter in Mecp2-mutant mice, it can revert the pathologic symptoms . Early characterizations using mouse cells ectopically expressing the protein showed its localization to the visible nuclear heterochromatic foci, comprising about 50% of the total CpGs and with high levels of methylation . Moreover, it was shown that MeCP2 can block gene transcription through its binding to hypermethylated promoters . These initial observations gave rise to the general view of the protein as a classic repressor which was able to block transcription in a methylation-dependent way. Nevertheless, numerous studies carried out during the past decade have revealed a much more complex involvement of MeCP2, far from the original simplistic idea, suggesting a broader role of the protein in global chromatin regulation . The high levels of MeCP2 found in postmitotic neurons alongside its ability to bind to the different forms of methylated DNA (hydroxymethylation and other methylated sites in addition to CpGs) that are enriched in these cells place the protein in a central position in the regulation of brain function. This chapter will discuss the distinctive features of neuronal chromatin and the role played by MeCP2 in its organization.

چکیده

از دیدگاه اپی ژنتیک، سازمان های کروماتین ژنومیک نورون ها در مقایسه با سلول های سوماتیک ویژگی های منحصر به فرد دارند. متيل CpG پيوند پروتئين 2 (MeCP2)، از طريق توانايي آن براي اتصال به DNA متیل، به عنوان يک عامل مهم در تنظيم اين سازمان غير معمول است. سهم مهم در این منحصر به فرد، ناشی از ماهیت ذاتا ناسازگار این پروتئین کروموزومی بسیار فراوانی در نورون است. با اتصال آن به DNA متیل شده / هیدروکسی متیل شده، MeCP2 قادر به جذب فراوانی پروتئین و RNA همپوشانی است. نتیجه فالول یک سازمان بسیار تخصصی تخصصی کروماتین است که در آن هیستون های لینکر (هیستونهای خانواده H1) و MeCP2 یک نقش سازمانی را دارند که به صورت پویا در طول توسعه عصبی تغییر می کند و هنوز هم درک نشده است. جهش های MeCP2 دینامیک اتصال کروماتین را تغییر می دهند و یا توانایی پروتئین را در تعامل با بعضی از شرکای آن، و در نتیجه سندرم Rett (RTT) را کاهش می دهد. بنابراین، رمزگشایی جزئیات مولکولی در ارتباط با ساختار کروماتین عصبی MeCP2 برای درک ما از عملکرد مناسب و تغییر یافته این سلول ها بسیار مهم است.

مقدمه

MeCP2 یک پروتئین معماری کروماتین است که به طور گسترده ای بیان شده است، اما به ویژه در نورون های پس از نیترات فراوان است. MeCP2 در سال 1992 توسط Adrian Bird و همکارانش کشف شد و پس از آنکه متوجه شد که جهش های ژن Mecp2 سبب ایجاد سندرم Rett (RTT OMIM # 312750)، یک اختلال طیف اوتیسم مرتبط با یک X از علل اصلی ناتوانی فکری در دختران. مشاهدات مختلف نقش مهم و متمایز MeCP2 در نورون ها را برجسته می کند: موش هایی که تنها حذف ژن Mecp2 را دارند، به طور انحصاری در نورون ها یک فنوتيپ مشابه را نشان می دهد که در موش های کامل نابود شده مشاهده می شود که فنوتیپ RTT را تقلید می کند. علاوه بر این، زمانی که Mecp2 تحت کنترل پروون Tau-specifics در موشهای جهش یافته Mecp2 تجدید می شود، می تواند علائم پاتولوژیک را از بین ببرد. توصیف های اولیه با استفاده از سلول های موشی که اکستوپسی بیان پروتئین را نشان می داد، موضع گیری آن را به کانون های هتروکروماتیک قابل مشاهده هسته ای، شامل حدود 50٪ از کل CpGs و با سطح بالایی از متیلاسیون. علاوه بر این، نشان داده شده است که MeCP2 می تواند رونویسی ژن را از طریق اتصال به پروموترهای هیپر متیل شده اش متوقف کند. این مشاهدات اولیه باعث افزایش دید عمومی پروتئین به عنوان یک کپسول کلاسیک شد که قادر بود رونویسی را به روش وابسته به متیلاسیون متوقف کند. با این وجود، مطالعات متعدد انجام شده در دهه گذشته نشان داد که دخالت بسیار پیچیده MeCP2، دور از ایده ساده ساده، نشان می دهد نقش گسترده ای از پروتئین در تنظیمات کروماتین جهانی. سطوح بالای MeCP2 در نورونهای پس از آنتی بیوتیک همراه با توانایی آن برای اتصال به اشکال متفاوتی از DNA متیل (هیدروکسی متیلینسیون و دیگر محل های متیل شده علاوه بر CpG ها) که در این سلول ها غنی شده اند، پروتئین را در موقعیت مرکزی تنظیم مغز قرار می دهند عملکرد. در این فصل ویژگی های متمایز کروماتین عصبی و نقش آن توسط MeCP2 در سازمان آن بحث خواهد شد.

Year: 2016

Publisher: SPRINGER

By : Raul Delgado-Morales